麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)找到了一種逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病神經(jīng)和其他癥狀的方法，通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的酶。

當(dāng)研究人員用一種阻斷一種叫做CDK5的酶的過度活躍版本的肽治療小鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)大腦中的神經(jīng)和DNA損傷顯著減少。這些小鼠還表現(xiàn)出執(zhí)行任務(wù)的能力有所提高，例如學(xué)習(xí)在水迷宮中導(dǎo)航。

“我們發(fā)現(xiàn)這種肽的效果非常顯著，”麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所所長(zhǎng)，該研究的資深作者Li-Huei Tsai說。“我們?cè)跍p少神經(jīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面看到了奇妙的效果，甚至挽救了行為缺陷。

【資料圖】

通過進(jìn)一步的測(cè)試，研究人員希望這種肽最終可以用于治療患有阿爾茨海默病和其他CDK5過度激活的癡呆形式的患者。該肽不會(huì)干擾CDK1，CDK5是一種在結(jié)構(gòu)上與CDK<>相似的必需酶，并且在大小上與臨床應(yīng)用中使用的其他肽藥物相似。

Picower研究所研究科學(xué)家Ping-Chieh Pao是該論文的主要作者，該論文本周發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。

針對(duì) CDK5

Tsai從職業(yè)生涯早期就開始研究CDK5在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。作為一名博士后，她鑒定并克隆了CDK5基因，該基因編碼一種稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的酶。大多數(shù)其他細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶參與控制細(xì)胞分裂，但CDK5不參與。相反，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展中起著重要作用，也有助于調(diào)節(jié)突觸功能。

CDK5被一種與之相互作用的較小蛋白質(zhì)激活，稱為P35。當(dāng)P35與CDK5結(jié)合時(shí)，酶的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使其能夠磷酸化 - 添加磷酸鹽分子 - 其靶標(biāo)。然而，在阿爾茨海默氏癥和其他神經(jīng)退行性疾病中，P35被切割成一種稱為P25的較小蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)也可以與CDK5結(jié)合，但半衰期比P35長(zhǎng)。

當(dāng)與P25結(jié)合時(shí)，CDK5在細(xì)胞中變得更加活躍。P25還允許CDK5磷酸化其通常靶標(biāo)以外的分子，包括Tau蛋白。過度磷酸化的Tau蛋白形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這是阿爾茨海默病的特征之一。

在以前的工作中，Tsai的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)表明，為表達(dá)P25而設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)。在人類中，P25與多種疾病有關(guān)，不僅包括阿爾茨海默氏癥，還包括帕金森病和額顳葉癡呆。

制藥公司曾試圖用小分子藥物靶向P25，但這些藥物往往會(huì)引起副作用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)干擾其他細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，因此它們都沒有在患者中進(jìn)行測(cè)試。

麻省理工學(xué)院的研究小組決定采取不同的方法來靶向P25，使用肽而不是小分子。他們?cè)O(shè)計(jì)的肽的序列與稱為T環(huán)的CDK5片段的序列相同，T環(huán)是CDK5與P25結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。整個(gè)肽只有12個(gè)氨基酸長(zhǎng) - 比大多數(shù)現(xiàn)有的肽藥物略長(zhǎng)，后者長(zhǎng)10到<>個(gè)氨基酸。

“從肽藥物的角度來看，通常越小越好，”蔡說。“我們的肽幾乎在理想的分子大小之內(nèi)。

戲劇性效果

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的神經(jīng)元的測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)用肽處理導(dǎo)致CDK5活性適度降低。這些測(cè)試還表明，該肽不會(huì)抑制正常的CDK5-P35復(fù)合物，也不會(huì)影響其他細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。

當(dāng)研究人員在具有過度活躍CDK5的阿爾茨海默病小鼠模型中測(cè)試肽時(shí)，他們看到了無數(shù)有益的影響，包括減少DNA損傷，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元丟失。這些影響在小鼠研究中比在培養(yǎng)細(xì)胞的測(cè)試中更明顯。

肽治療還對(duì)阿爾茨海默氏癥的不同小鼠模型產(chǎn)生了顯著的改善，該模型具有導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)的Tau蛋白突變形式。治療后，這些小鼠表現(xiàn)出Tau病理和神經(jīng)元損失的減少。除了大腦中的這些影響外，研究人員還觀察到行為改善。用肽處理的小鼠在需要學(xué)習(xí)導(dǎo)航依賴于空間記憶的水迷宮的任務(wù)中表現(xiàn)比用對(duì)照肽(用于抑制CDK5-P25的肽的加擾版本)處理的小鼠要好得多。

在這些小鼠研究中，研究人員注射了肽，發(fā)現(xiàn)它能夠穿過血腦屏障并到達(dá)海馬體和大腦其他部位的神經(jīng)元。

研究人員還分析了用肽治療后小鼠神經(jīng)元中發(fā)生的基因表達(dá)變化。他們觀察到的變化之一是大約20個(gè)基因的表達(dá)增加，這些基因通常由稱為MEF2的基因調(diào)節(jié)因子家族激活。Tsai的實(shí)驗(yàn)室此前已經(jīng)表明，這些基因的MEF2激活可以賦予Tau纏結(jié)患者大腦對(duì)認(rèn)知障礙的恢復(fù)力，她假設(shè)肽治療可能具有類似的效果。

“進(jìn)一步開發(fā)這種肽抑制劑走向主要治療候選物，如果證明對(duì)靶標(biāo)具有選擇性并且相對(duì)沒有臨床副作用，最終可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的新療法，從阿爾茨海默病到額顳葉癡呆到帕金森病，”斯克里普斯研究公司神經(jīng)科學(xué)教授Stuart Lipton說，他沒有參與這項(xiàng)研究。

Tsai現(xiàn)在計(jì)劃對(duì)涉及P25相關(guān)神經(jīng)的其他疾病小鼠模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，例如額顳葉癡呆，HIV誘導(dǎo)的癡呆和糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙。

“很難確切地說哪種疾病最有益，所以我認(rèn)為需要做更多的工作，”她說。